L'équilibre de Hardy-Weinberg

Ce que le modèle prévoit et par quelle démonstration, pourquoi aucune population réelle ne le vérifie, et comment la mesure de l'écart au modèle permet d'identifier puis de quantifier les forces évolutives qui agissent sur une population.

1La loi de Hardy-Weinberg et sa démonstration

Que deviennent, d'une génération à la suivante, les fréquences alléliques et les fréquences génotypiques d'une population sur laquelle aucune force évolutive n'agit ?

L'énoncé de la loi

Proposée en 1908 indépendamment par le mathématicien anglais Hardy et le médecin allemand Weinberg, la loi de Hardy-Weinberg se définit ainsi : dans une population de grand effectif, où les unions se font au hasard (= panmixie et pangamie), où il n'existe ni migration, ni sélection naturelle, et en l'absence de mutations, les fréquences des différents génotypes et les fréquences alléliques restent constantes d'une génération à l'autre.

La constance des fréquences génotypiques s'entend à partir de la génération suivante. Une population qui ne se trouve pas déjà dans les proportions p², 2pq, q² y entre en une seule génération d'unions au hasard. Ses fréquences génotypiques changent donc une fois, puis restent constantes. Les fréquences alléliques, elles, ne varient à aucun moment. Ce point est développé plus bas.

Les six conditions du modèle

Effectif infini. La population est assez grande pour que les fréquences observées dans la descendance se confondent avec les probabilités d'union : aucune fluctuation d'échantillonnage, donc aucune dérive génétique.
Ségrégation mendélienne. Un hétérozygote transmet chacun de ses deux allèles à exactement la moitié de ses gamètes fonctionnels.
Panmixie et pangamie. Les unions se font au hasard (panmixie), et les gamètes se rencontrent au hasard (pangamie) : le génotype d'un individu ne modifie en rien ses chances de participer à une fécondation, ni le génotype du partenaire avec lequel il s'unit.
Absence de sélection naturelle. Tous les génotypes ont la même viabilité et la même fertilité : ils produisent autant de gamètes, de même pouvoir fécondant et de même viabilité.
Absence de mutation. Aucun allèle nouveau n'apparaît, aucun allèle existant ne se convertit en un autre.
Absence de migration. Aucun individu n'entre dans la population ni n'en sort : il n'y a pas de flux de gènes avec d'autres populations.

Sur la ségrégation mendélienne, condition rarement énumérée. L'énumération courante ne retient que cinq conditions et omet celle-ci, que la démonstration utilise pourtant : c'est elle qui autorise à écrire que les individus hétérozygotes produisent 50 % de gamètes portant l'un des allèles et 50 % portant l'autre. Sa violation porte le nom de distorsion de la transmission (ou distorsion de ségrégation) : l'un des deux allèles de l'hétérozygote se retrouve dans une fraction k supérieure à 1/2 de ses gamètes fonctionnels, soit parce que la méiose elle-même est biaisée, soit parce que les gamètes portant l'autre allèle dégénèrent. Les fréquences alléliques varient alors d'une génération à l'autre alors même que les cinq autres conditions sont toutes respectées, et l'allèle favorisé se répand dans la population sans procurer le moindre avantage à ses porteurs. Ce n'est pas un cas d'école : le phénomène est documenté chez la souris (haplotype t), chez la drosophile (système Segregation Distorter) et chez le maïs.

Ces trois distorteurs sont propres à un seul sexe : l'haplotype t et le système SD agissent dans la lignée mâle, le distorteur du maïs dans la lignée femelle, où une seule des quatre mégaspores devient fonctionnelle. Les gamètes mâles et les gamètes femelles n'ont alors plus la même fréquence allélique, et la descendance n'est plus aux proportions du modèle : elle présente un excès d'hétérozygotes exactement égal à (p_mâle - p_femelle)² / 2. Avec k = 0,9 dans une population partie de 0,25 / 0,50 / 0,25, l'écart atteint F = - 0,04. Une distorsion qui s'exercerait identiquement dans les deux sexes déplacerait p sans laisser aucune trace de ce genre.

La démonstration, étape par étape

À chaque étape, la figure donne l'état de la population, du stock de gamètes ou des unions, et le texte donne le raisonnement qui y conduit.

Ce que la démonstration établit, et ce qu'elle n'établit pas

L'énoncé de la loi réunit deux propositions qu'il faut distinguer. Elles n'ont pas la même portée, et elles ne se réalisent pas dans le même délai.

Les proportions génotypiques p², 2pq, q²

Elles s'obtiennent en une seule génération d'unions au hasard, quelle que soit la répartition génotypique de départ. La démonstration ci-dessus part d'une population (100, 200, 100) qui se trouvait déjà dans ces proportions, mais le raisonnement ne l'utilise jamais : seules les fréquences alléliques p et q interviennent dans la constitution du stock de gamètes. Une population de départ composée de 200 × 10⁹ individus (A//A) et de 200 × 10⁹ individus (a//a), soit p = q = 0,5 sans aucun hétérozygote, donne à la génération suivante exactement les mêmes 0,25 / 0,50 / 0,25. Une seule génération y suffit si les fréquences alléliques sont les mêmes chez les mâles et chez les femelles. Sinon, il en faut deux : la première égalise les fréquences alléliques des deux sexes, la seconde établit les proportions.

La constance des fréquences alléliques p et q

C'est une proposition d'une autre nature : elle porte sur la suite indéfinie des générations, et c'est elle qui fait du modèle un modèle de non-évolution. Une population évolue précisément lorsque p varie au cours du temps.

Cette distinction commande toute l'analyse d'une population réelle. Constater que les trois génotypes sont dans les proportions p², 2pq, q² ne prouve pas que la population n'évolue pas : une génération d'unions au hasard rétablit ces proportions quels que soient les remaniements qui ont modifié p auparavant.

Pourquoi aucune population réelle n'est à l'équilibre

Les six conditions du modèle ne sont jamais toutes réunies dans une population réelle, et elles ne peuvent pas l'être : aucun effectif n'est infini, aucun taux de mutation n'est nul, aucune population n'est parfaitement close, et aucune espèce ne s'unit rigoureusement au hasard. Les fréquences alléliques d'une population réelle varient donc toujours d'une génération à la suivante. Une population trouvée conforme au modèle n'en est pas pour autant à l'équilibre. Le plus souvent, la force qui la fait évoluer déplace p sans défaire l'appariement au hasard des allèles : une génération d'unions au hasard rétablit les proportions du modèle sur le nouveau p. Parfois aussi, les forces en présence sont trop faibles, ou l'échantillon trop petit, pour que l'écart devienne perceptible.

Le modèle de Hardy-Weinberg n'est donc pas une description des populations : c'est un étalon. Il fournit la répartition génotypique que l'on observerait si rien n'agissait, et c'est l'écart à cette répartition qui s'interprète. Mesurer cet écart, en établir la significativité, puis le quantifier, donne le moyen d'identifier et de caractériser les forces évolutives à l'œuvre dans la population : tel est l'objet des deux parties suivantes.

L'écart au modèle ne dit pas sur quel génotype la force agit. Les effectifs que le modèle prévoit se calculent sur la fréquence allélique de la population que l'on recense : l'étalon est reconstruit à chaque recensement, sur les allèles effectivement comptés. Supposons une sélection qui n'élimine que les homozygotes (a//a) et laisse indemnes les deux autres génotypes : le recensement des survivants montre un excès d'hétérozygotes et un déficit des deux homozygotes, d'un même nombre d'individus chacun.

Comment le déficit atteint-il les deux homozygotes, alors que la sélection n'a frappé qu'un seul génotype ? En éliminant des (a//a), la sélection a retiré des allèles a : la fréquence de A monte, et c'est sur cette nouvelle valeur que l'appariement au hasard est calculé. Les allèles a qui subsistent se trouvent alors portés pour l'essentiel par des hétérozygotes, alors qu'un appariement au hasard des mêmes allèles en placerait une part dans des (a//a) : il y a donc plus d'hétérozygotes que le modèle n'en prévoit. Le déficit de (A//A) découle du comptage des allèles : les effectifs théoriques portent, par construction, exactement autant d'allèles A que les effectifs observés. Si la classe hétérozygote en compte d de plus que prévu, la classe (A//A), où chaque individu en porte deux, en compte nécessairement d / 2 de moins.

Un exemple chiffré. Sur 100 zygotes aux proportions du modèle, soit 25 / 50 / 25, la sélection ne laisse survivre que 5 des 25 (a//a). Les survivants sont 25 / 50 / 5, soit N = 80 et une fréquence de A passée de 0,50 à 0,625. Les effectifs théoriques deviennent 31,25 / 37,50 / 11,25, et les écarts - 6,25 / + 12,50 / - 6,25.

C'est exactement la signature qu'aurait laissée un avantage sélectif de l'hétérozygote (A//a). Or les deux situations n'ont pas du tout le même devenir. La première élimine progressivement l'allèle a ; la seconde maintient les deux allèles indéfiniment. Départager ces deux lectures demande autre chose que les effectifs d'une génération : un second stade de développement, ou le suivi de p au cours des générations.

Cohérence avec le programme de mathématiques. La démonstration mobilise quatre outils de l'enseignement de spécialité de mathématiques.

L'indépendance de deux évènements autorise l'écriture P(A_m ∩ A_f) = P(A_m) × P(A_f), et donne les termes du développement de (p + q)².
La loi des grands nombres relie les fréquences observées a posteriori aux probabilités estimées a priori. Le programme de terminale la démontre à partir de l'inégalité de Bienaymé-Tchebychev.
La loi binomiale décrit le tirage des 2N allèles d'une génération. Elle fournit en troisième partie la variance de la dérive génétique.
Le raisonnement par récurrence fait passer de la transition de la génération n à la génération n + 1, établie par le calcul, à la constance indéfinie qu'énonce la loi.

Le vocabulaire diffère d'une discipline à l'autre pour un même objet. Ce que les mathématiques appellent succession d'épreuves de Bernoulli indépendantes est ici le tirage au sort des gamètes qui formeront la génération suivante. Ce qu'elles appellent fluctuation d'échantillonnage, appliqué à ce tirage et répété à chaque génération, est ce que la SVT nomme dérive génétique.

2Analyser une population réelle

Comment établir qu'une population s'écarte des proportions de Hardy-Weinberg, mesurer cet écart, et déterminer quelles forces évolutives peuvent en rendre compte ?

L'analyse porte sur un échantillon d'une population, pour un gène à deux allèles dont les trois génotypes sont distinguables. Il s'agit de comparer la répartition observée des trois génotypes à celle que prévoit le modèle, de décider si l'écart est significatif par un test du χ², puis de le quantifier et de l'interpréter. Le raisonnement se construit au fil de la saisie.

Une condition d'application à vérifier avant toute chose : les trois génotypes doivent être distinguables. Si l'un des deux états du caractère sur lequel on lit les génotypes est dominant par rapport à l'autre, les hétérozygotes ne se distinguent pas des homozygotes qui présentent l'état dominant : seuls deux phénotypes sont observables, et le test devient impossible. La fréquence allélique est alors estimée sur le seul effectif des individus qui présentent l'état récessif, tous homozygotes, par q = √(f), et les effectifs théoriques ainsi calculés reproduisent exactement les effectifs observés. L'accord est mécanique, il ne teste rien : le nombre de degrés de liberté est nul. Le test suppose donc que les hétérozygotes soient reconnaissables, soit parce que les deux états du caractère sont codominants et se réalisent tous deux chez l'hétérozygote, soit parce que le génotype est lu directement par une méthode moléculaire ou biochimique.

L'échantillon à analyser

à renseigner

La population, le gène et ses deux allèles

Population étudiée
Gène étudié
Symbole du premier allèle
Symbole du second allèle

Les caractères gouvernés par ce gène

	Caractère	État gouverné par l'allèle 1	État gouverné par l'allèle 2
Premier caractère
Second caractère facultatif

Les symboles des deux allèles servent à écrire les trois génotypes (A//A), (A//a), (a//a) ; ils doivent être distincts. Un même gène gouverne souvent plusieurs caractères, et les relations de dominance peuvent différer de l'un à l'autre : renseigner un second caractère permet d'examiner cette situation, qui est l'une des causes possibles d'un déficit d'hétérozygotes. Le premier caractère est celui sur lequel les génotypes se lisent : ses deux états ne se masquent pas chez l'hétérozygote, et les trois génotypes s'y distinguent. La relation de dominance entre les deux états du second caractère n'est pas renseignée ; elle peut différer de celle du premier.

à renseigner

La matrice des effectifs observés

Effectif observé pour chacun des trois génotypes :

Effectif total de l'échantillon : 0 individus.

3Les formulations mathématiques du déséquilibre

Comment écrire, force par force, l'écart au modèle de Hardy-Weinberg, et comment le quantifier à partir de grandeurs mesurables ?

Le modèle de Hardy-Weinberg ne contient qu'une grandeur, la fréquence allélique p, et elle se mesure sur l'échantillon : il n'a aucun paramètre qui décrive une force. Chaque force évolutive s'introduit en ajoutant au modèle un ou deux paramètres, dont la valeur se mesure ou s'estime sur la population. Le déséquilibre cesse alors d'être un simple constat pour devenir une quantité : coefficient de consanguinité, valeurs sélectives, taux de mutation, taux de migration, effectif efficace.

Notations employées dans toute cette partie

Deux allèles, A et a, d'un gène autosomique. p = f(A), q = f(a) = 1 - p, dans la génération considérée.
N : effectif de l'échantillon ou de la population selon le contexte ; 2N : nombre d'allèles portés par N individus diploïdes.
H_att = 2pq : fréquence d'hétérozygotes attendue sous le modèle. H_obs : fréquence d'hétérozygotes observée.
L'indice t désigne le rang de la génération : p_t, et p′ = p_t+1.
k : fraction des gamètes fonctionnels d'un hétérozygote qui portent l'allèle A. La ségrégation mendélienne impose k = 1/2 ; une distorsion de la transmission s'écrit k ≠ 1/2.

3.1 Mesurer le déséquilibre d'une génération : l'indice de fixation F

L'écart d'une population aux proportions de Hardy-Weinberg n'a qu'une seule dimension (la deuxième partie l'établit sur les effectifs observés). Un seul nombre suffit donc à le décrire : l'indice de fixation F, introduit par Wright, qui rapporte le déficit d'hétérozygotes à ce qui était attendu.

F = 1 - H_obs / H_att = 1 - H_obs / 2pq F = 0 : proportions du modèle. F > 0 : déficit d'hétérozygotes. F < 0 : excès d'hétérozygotes.

Les trois fréquences génotypiques s'écrivent alors avec ce seul paramètre supplémentaire, et l'on retrouve le modèle de Hardy-Weinberg pour F = 0 :

f(A//A) = p² + F pq
f(A//a) = 2pq (1 - F)
f(a//a) = q² + F pq Les deux homozygotes s'écartent du modèle de la même quantité F pq, et dans le même sens ; l'hétérozygote s'en écarte du double, en sens contraire.

F est borné : il vaut au plus 1 (aucun hétérozygote, la population n'est faite que d'homozygotes, les allèles sont dits fixés dans les lignées), et il ne peut pas descendre au-dessous de - min(p, q) / max(p, q), valeur atteinte lorsque l'un des deux homozygotes a totalement disparu.

F et la statistique du test

Le χ² du test de conformité aux proportions de Hardy-Weinberg, calculé sans correction de continuité, s'exprime exactement en fonction de F :

χ²_obs = N F² soit |F| = √( χ²_obs / N ) Le test du χ² est donc exactement un test de l'hypothèse F = 0.

Cette égalité sépare nettement deux questions qu'il ne faut pas confondre. F mesure l'intensité biologique du déséquilibre : il ne dépend que des fréquences, pas de la taille de l'échantillon. Le χ² mesure la certitude statistique avec laquelle on peut affirmer que ce déséquilibre n'est pas dû au hasard de l'échantillonnage : il croît proportionnellement à N. Un F de 0,05, biologiquement modeste, devient significatif au seuil de 5 % dès que N dépasse 3,841 / 0,05² ≈ 1 540 individus ; un F de 0,30, biologiquement considérable, reste indétectable sur un échantillon de 40 individus.

Ce que F vaut selon la cause du déséquilibre

Deux causes très différentes produisent un déficit d'hétérozygotes, et l'on sait écrire F dans chacune.

Population subdivisée : l'effet Wahlund

Un échantillon qui réunit plusieurs groupes dont les fréquences alléliques diffèrent présente un déficit d'hétérozygotes, même si chaque groupe est rigoureusement aux proportions du modèle. Si p̄ est la fréquence allélique moyenne et Var(p) la variance des fréquences alléliques entre les groupes, la fréquence d'hétérozygotes du mélange vaut :

H_obs = 2 p̄ q̄ - 2 Var(p) d'où F = Var(p) / (p̄ q̄) Le déficit d'hétérozygotes vaut exactement deux fois la variance des fréquences alléliques entre les groupes réunis.

Le déficit est donc entièrement imputable à l'hétérogénéité de l'échantillon. Il ne traduit aucun défaut de panmixie à l'intérieur des groupes, mais il traduit une propriété réelle : la différenciation des groupes réunis. La relation se lit aussi à l'envers, et fournit une estimation de cette différenciation à partir du seul déficit constaté.

Unions non aléatoires : le coefficient de consanguinité

Lorsque les partenaires sont apparentés, F s'interprète comme le coefficient de consanguinité moyen des individus de la population : la probabilité que les deux allèles d'un individu soient deux copies d'un même allèle d'un ancêtre commun. Il se calcule a priori à partir de la généalogie, indépendamment de tout comptage de génotypes :

Union	F des descendants	Situation
Autofécondation	0,5	Plantes à fleurs autogames, hermaphrodites autofertiles
Entre germains (frère et sœur)	0,25	Élevage, petites populations isolées
Entre demi-germains	0,125
Entre cousins germains	0,0625	Unions consanguines les plus fréquentes dans les populations humaines

L'autofécondation répétée fait croître F selon une récurrence simple : chaque génération réduit de moitié l'hétérozygotie restante.

F_t+1 = (1 + F_t) / 2 soit H_t = H₀ × (1/2)^t Après dix générations d'autofécondation, il ne reste qu'un millième de l'hétérozygotie initiale : les lignées sont dites pures.

La consanguinité ne fait pas évoluer la population. Les unions non aléatoires redistribuent les allèles entre les trois génotypes, mais ne créent ni ne détruisent aucun allèle : p et q restent inchangés. C'est la seule des six conditions dont la violation modifie les proportions génotypiques sans modifier les fréquences alléliques. À l'inverse, sélection, mutation, migration et dérive déplacent p : elles seules font évoluer la population.

Comment distinguer les deux causes. Consanguinité et subdivision agissent sur l'ensemble du génome, et non sur un gène en particulier. La consanguinité donne à tous les gènes la même espérance de F, puisqu'elle se définit par une probabilité d'identité par descendance, qui ne dépend pas du gène considéré ; les valeurs mesurées ne s'en écartent que par la fluctuation d'échantillonnage. La subdivision disperse davantage les valeurs d'un gène à l'autre : la variance des fréquences alléliques entre les groupes réunis dépend de l'histoire propre de chaque gène. La sélection, elle, n'agit que sur les gènes qui gouvernent le caractère sur lequel elle porte. Tester un second gène indépendant, non lié au caractère étudié, sépare donc les deux hypothèses : un F comparable ailleurs désigne une cause génomique, un F nul ailleurs désigne une cause propre au gène étudié.

3.2 La sélection naturelle : les valeurs sélectives

La sélection naturelle s'introduit dans le modèle en attribuant à chaque génotype une valeur sélective (ou fitness), notée w : la contribution relative de ce génotype à la génération suivante, tous facteurs confondus (probabilité de survivre jusqu'à l'âge de la reproduction, succès dans l'accès à un partenaire, nombre de gamètes fonctionnels et de descendants engendrés). Les valeurs sélectives sont des grandeurs relatives : on rapporte les trois à la plus élevée, qui vaut alors 1. Le coefficient de sélection s d'un génotype est son désavantage relatif : s = 1 - w.

Partons d'une génération de zygotes formés par des unions au hasard, donc aux proportions de Hardy-Weinberg, et faisons agir la sélection sur eux.

	(A//A)	(A//a)	(a//a)
Fréquence chez les zygotes	p²	2pq	q²
Valeur sélective	w(A//A)	w(A//a)	w(a//a)
Fréquence chez les adultes	p²w(A//A) / w̄	2pq w(A//a) / w̄	q²w(a//a) / w̄

Le dénominateur w̄ est la valeur sélective moyenne de la population. Il assure que les trois fréquences des adultes somment à 1 :

w̄ = p² w(A//A) + 2pq w(A//a) + q² w(a//a)

La fréquence allélique chez les adultes, puis dans la génération de zygotes suivante, s'obtient par comptage des allèles sur les fréquences génotypiques des adultes :

p′ = p [ p w(A//A) + q w(A//a) ] / w̄ Le crochet est la valeur sélective moyenne de l'allèle A, c'est-à-dire la moyenne des valeurs sélectives des génotypes dans lesquels A se trouve, pondérée par les fréquences alléliques.

La variation de la fréquence allélique en une génération s'en déduit. C'est l'équation fondamentale de la sélection sur un gène à deux allèles :

Δp = p′ - p = pq [ p ( w(A//A) - w(A//a) ) + q ( w(A//a) - w(a//a) ) ] / w̄

Trois conséquences se lisent immédiatement sur cette expression. Le facteur pq annule Δp lorsque l'un des deux allèles est absent : la sélection agit sur la variation existante, elle ne la crée pas. Le signe de Δp ne dépend que du crochet, donc des seules différences entre valeurs sélectives, et non de leur niveau absolu. Enfin, Δp s'annule aussi lorsque le crochet est nul : c'est l'équilibre.

Les quatre régimes de sélection

Régime	Valeurs sélectives	Δp	Devenir de la population
Sélection contre l'homozygote (a//a) l'allèle a n'est défavorable qu'à l'état homozygote	1 ; 1 ; 1 - s	+ p q² s / w̄	Élimination de a, mais de plus en plus lente : Δq est proportionnel à q². Un allèle rare est presque entièrement caché chez des hétérozygotes que la sélection ne voit pas. C'est pourquoi un allèle délétère dont l'effet ne se manifeste qu'à l'état homozygote persiste durablement dans les populations.
Sélection contre l'allèle A l'allèle A est défavorable dès l'état hétérozygote	1 - s ; 1 - s ; 1	- p q² s / w̄	Élimination complète de A, qu'aucun porteur, homozygote ou hétérozygote, ne soustrait à la sélection. Elle est d'abord lente, Δp restant proportionnel à q² tant que A est fréquent, puis géométrique dès que A devient rare : c'est l'inverse du cas précédent. Partant de p = 0,95 avec s = 0,2, elle ramène p au-dessous de 0,01 en 112 générations. Avec le même s et le même critère, un allèle qui n'est défavorable qu'à l'état homozygote demande environ 530 générations, et plus de 5 000 pour passer au-dessous de 0,001.
Avantage de l'hétérozygote (superdominance)	1 - s₁ ; 1 ; 1 - s₂	pq [ q s₂ - p s₁ ] / w̄	Équilibre polymorphe stable en p* = s₂ / (s₁ + s₂). Les deux allèles sont maintenus indéfiniment, quelle que soit la fréquence de départ : c'est un mécanisme de conservation de la diversité génétique.
Sélection contre l'hétérozygote (sous-dominance)	1 ; 1 - s ; 1	pq s ( p - q ) / w̄	Équilibre en p* = 0,5, mais instable : le moindre écart est amplifié, et l'allèle initialement majoritaire se fixe. La population perd sa diversité pour ce gène.

Les expressions de Δp sont obtenues en reportant les valeurs sélectives de la deuxième colonne dans l'équation fondamentale ci-dessus.

Comment un hétérozygote peut-il être désavantagé par rapport aux homozygotes ? Le cas paraît d'abord contre-intuitif, et il est pourtant possible. Il suffit que le gène gouverne deux caractères dont les relations de dominance diffèrent : l'hétérozygote supporte alors le coût attaché à l'un des deux allèles sans recevoir le bénéfice attaché à l'autre, soit un double désavantage. Un allèle de résistance à un insecticide dont le coût métabolique se manifeste dès l'état hétérozygote, alors que la protection qu'il confère n'est effective qu'à l'état homozygote, en fournit le schéma. Le cas le mieux établi est celui des hétérozygotes pour un remaniement chromosomique : leur méiose produit une fraction de gamètes déséquilibrés, et leur fertilité est de ce fait réduite par rapport aux deux homozygotes, porteurs l'un et l'autre de deux chromosomes homologues.

« Superdominance » et « sous-dominance » ne parlent pas de dominance. Les deux termes qualifient une relation entre les valeurs sélectives des trois génotypes : la valeur sélective de l'hétérozygote est supérieure à celles des deux homozygotes, ou inférieure aux deux. Ils sont sans rapport avec la relation de dominance, qui lie deux états d'un caractère et dit lequel se réalise chez l'hétérozygote. Les deux notions sont indépendantes : le couple d'allèles β-A et β-S de la chaîne β de l'hémoglobine donne, à l'échelle moléculaire, deux états codominants, et à l'échelle de la valeur sélective en zone d'endémie palustre, une superdominance.

Suivre l'évolution de p sous un régime de sélection donné

Les trois valeurs sélectives, et la fréquence allélique de départ, suffisent à déterminer toute la trajectoire de la population. Le module ci-dessous itère l'équation fondamentale génération après génération.

Application : l'hémoglobine A/S en zone d'endémie palustre

L'allèle S de la chaîne β de l'hémoglobine est responsable, chez l'homozygote (S//S), de la drépanocytose. Non traitée, la maladie est généralement mortelle avant l'âge de la reproduction : w(S//S) est donc très faible. L'hétérozygote (A//S), dont le phénotype est bénin, est en revanche moins sensible au paludisme que l'homozygote (A//A). En zone d'endémie palustre, w(A//S) est ainsi la plus élevée des trois : la situation relève exactement du régime de superdominance.

La relation d'équilibre permet une estimation quantitative. La fréquence de l'allèle S observée dans ces populations est de l'ordre de q* = 0,11. En prenant s₂ = 1 - w(S//S) ≈ 1, il vient :

q* = s₁ / ( s₁ + s₂ ) ⇒ s₁ = q* s₂ / ( 1 - q* ) = 0,11 / 0,89 ≈ 0,12 Un désavantage de l'homozygote (A//A) face au paludisme de l'ordre de 12 % suffit à maintenir l'allèle S à cette fréquence, malgré la mortalité des homozygotes (S//S).

Le raisonnement se vérifie sur le second jeu de données de la deuxième partie. Ses effectifs sont exactement ceux que produit, chez les adultes d'une population de deux mille individus parvenue à son équilibre, le régime w(A//A) = 0,88 ; w(A//S) = 1 ; w(S//S) = 0,03, soit 1 560 (A//A), 439 (A//S) et 1 (S//S). L'analyse de cet échantillon restitue q = 0,110 et s₁ = 0,119, les valeurs mêmes dont on est parti.

Le stade auquel on recense la population commande ce que l'on observe. Les zygotes issus d'unions au hasard sont toujours aux proportions p², 2pq, q². C'est la mortalité différentielle entre le zygote et le recensement qui écarte les adultes de ces proportions. Recenser les nouveau-nés d'une population soumise à une sélection sur la viabilité ne révèle donc aucun déséquilibre ; recenser les adultes le révèle. Un test qui ne rejette pas les proportions du modèle n'exclut nullement une sélection agissant après le stade recensé, ni une sélection portant sur la seule fertilité.

3.3 La mutation

La mutation est la seule force qui crée des allèles nouveaux : elle est la source de toute la variation sur laquelle les autres forces agissent. Soient μ le taux de mutation de A vers a et ν le taux de mutation de a vers A, par gène et par génération.

p′ = p (1 - μ) + q ν Δp = - μ p + ν q L'allèle A est perdu en proportion de sa propre fréquence et gagné en proportion de celle de a.

Δp s'annule pour μp = νq, ce qui définit un équilibre stable qui ne dépend que du rapport des deux taux :

p* = ν / ( μ + ν )

Les taux de mutation par gène et par génération sont de l'ordre de 10^-5 à 10^-6. La convergence vers cet équilibre demande donc des centaines de milliers de générations : seule, la mutation est une force négligeable à l'échelle de temps d'une étude de population. Son rôle décisif est ailleurs : elle alimente en permanence la population en allèles nouveaux, y compris en allèles délétères qu'elle réintroduit au fur et à mesure que la sélection les élimine. C'est cet antagonisme qui est mesurable.

L'équilibre mutation-sélection

Un allèle délétère est apporté par la mutation au taux μ et retiré par la sélection. L'équilibre s'établit lorsque les deux flux se compensent. Le résultat diffère radicalement selon que l'allèle est exprimé ou non chez l'hétérozygote.

Allèle délétère à l'état homozygote seulement : q* = √( μ / s )
Allèle délétère dès l'état hétérozygote : q* = μ / s Avec μ = 10^-5 et s = 0,5 : q* ≈ 4,5 × 10^-3 dans le premier cas, contre 2 × 10^-5 dans le second, soit deux cents fois moins.

La fréquence d'équilibre d'un allèle dont l'effet délétère ne se manifeste qu'à l'état homozygote est donc bien supérieure à celle d'un allèle de même gravité mais dont l'effet se manifeste dès l'état hétérozygote, parce que la sélection ne l'atteint que dans la fraction q² de la population où il est homozygote. C'est le fondement du calcul de risque en conseil génétique : la fréquence des hétérozygotes sains, 2pq, y est estimée par la loi de Hardy-Weinberg à partir de la fréquence de la maladie, q².

3.4 La migration et les flux de gènes

Le modèle le plus simple, dit continent-île, suppose qu'à chaque génération une proportion m des reproducteurs de la population étudiée provient d'une population extérieure dont la fréquence allélique p_c est constante.

p′ = (1 - m) p + m p_c Δp = m ( p_c - p ) La variation est proportionnelle à l'écart entre les deux populations : plus elles se ressemblent, moins le flux de gènes a d'effet.

L'itération donne une convergence géométrique vers la fréquence de la population source :

p_t - p_c = ( p₀ - p_c ) ( 1 - m )^t Avec m = 0,01, l'écart initial est réduit de moitié en 69 générations, soit quelques siècles chez un insecte annuel et deux millénaires environ dans l'espèce humaine : un flux de gènes très faible suffit à homogénéiser deux populations en un temps court à l'échelle de l'évolution.

La migration produit en outre un effet immédiat sur les proportions génotypiques, distinct de son effet sur les fréquences alléliques. La génération formée à partir du mélange de deux populations différenciées présente un excès d'hétérozygotes si les unions se font préférentiellement entre individus des deux origines, et le déficit de l'effet Wahlund si l'échantillon réunit les deux populations sans qu'elles s'unissent. Dans les deux cas, une seule génération d'unions au hasard dans la population mêlée rétablit exactement les proportions p², 2pq, q² pour la nouvelle valeur de p.

3.5 La dérive génétique

Dans une population d'effectif fini N, la génération suivante est constituée par un tirage au sort de 2N allèles parmi ceux de la génération présente. La fréquence allélique de la génération suivante est donc une variable aléatoire, de loi binomiale de paramètres 2N et p, divisée par 2N :

E(p′) = p Var(p′) = pq / 2N σ(p′) = √( pq / 2N ) La dérive n'a pas de direction : l'espérance de p ne change pas. Ce qui change est la dispersion, d'autant plus grande que N est petit.

Avec p = 0,5, l'écart type d'une génération à la suivante vaut 0,05 pour N = 50 individus, mais seulement 0,005 pour N = 5 000 : c'est en cela que « les effets de la dérive génétique sont d'autant plus importants que la population est petite ». La dérive étant sans direction, elle ne se caractérise pas par un Δp mais par l'accumulation de sa variance, dont l'effet cumulé sur la diversité génétique est en revanche parfaitement dirigé. En notant H_t l'hétérozygotie attendue de la génération t, c'est-à-dire 2p_t q_t, et en raisonnant sur sa valeur moyenne, puisque p_t est une variable aléatoire :

H_t = H₀ ( 1 - 1 / 2N )^t F_t = 1 - H_t / H₀ = 1 - ( 1 - 1 / 2N )^t Chaque génération fait perdre à la population une fraction 1/2N de son hétérozygotie attendue. F_t mesure ici la perte accumulée depuis la génération 0, et non un écart aux proportions du modèle dans la génération t.

Le F de la dérive n'est pas le F du test. Les deux indices portent le même nom et le même symbole, mais ne rapportent pas l'hétérozygotie à la même référence, et il serait faux de les identifier. Le F mesuré par le test rapporte l'hétérozygotie observée à 2pq calculé sur les fréquences alléliques de la génération recensée : il mesure l'appariement des allèles. Le F_t ci-dessus rapporte l'hétérozygotie de la génération t à celle de la génération d'origine : il mesure la probabilité que les deux allèles d'un individu descendent d'un même allèle ancestral, et donc la perte de diversité accumulée.

La distinction n'est pas formelle : une population qui dérive perd de l'hétérozygotie, mais elle perd au même rythme de la variabilité allélique, puisque c'est p lui-même qui se déplace. Les unions y restent au hasard, et ses trois génotypes restent, à chaque génération, aux proportions p², 2pq, q² calculées sur son p du moment. Un échantillon de N individus prélevé dans une telle population donne même un indice de fixation d'espérance - 1 / (2N - 1), légèrement négative et non positive, du seul fait que p y est estimé sur l'échantillon lui-même. La dérive ne produit donc aucun déficit d'hétérozygotes décelable par un test de conformité : elle appartient tout entière aux forces qui déplacent p sans défaire l'appariement des allèles, auxquelles ce test est aveugle. Ce qu'elle laisse comme trace est ailleurs : dans la perte d'hétérozygotie attendue au cours du temps, et dans la divergence des fréquences alléliques entre populations comparables.

Trois conséquences se déduisent de ces expressions.

Un allèle neutre de fréquence p a une probabilité p d'être fixé dans la population, et une probabilité q d'y être éliminé. La dérive conduit toujours à l'un ou l'autre : elle ne maintient aucun polymorphisme.
Le temps caractéristique de ce processus est de l'ordre de 4N générations. Une population de cent individus perd l'essentiel de sa diversité en quatre cents générations ; une population de cent mille individus en demanderait quatre cent mille. Traduire ces nombres en années suppose de connaître la durée d'une génération dans l'espèce considérée : quelques semaines chez la drosophile, une année chez beaucoup d'insectes des régions tempérées, environ trente ans dans l'espèce humaine.
La dérive l'emporte sur la sélection pour tout allèle dont le coefficient de sélection est inférieur à 1 / 2N : c'est la condition de quasi-neutralité. Dans une population de 50 individus, un allèle procurant un avantage de 0,1 % évolue essentiellement au hasard ; dans une population de 50 000 individus, le même allèle est efficacement sélectionné.

N désigne ici l'effectif efficace, non l'effectif recensé. Les expressions ci-dessus décrivent une population idéale : effectif constant, sexe-ratio équilibré, contribution égale de tous les reproducteurs, générations séparées. Une population réelle s'écarte de ce modèle, et l'effectif à porter dans les formules, dit effectif efficace, est celui de la population idéale qui dériverait à la même vitesse. Il est le plus souvent bien inférieur à l'effectif recensé : un sexe-ratio déséquilibré, une forte variance du succès reproducteur, ou un étranglement passé le réduisent tous. Compter les individus d'une population ne suffit donc pas à prévoir la vitesse de la dérive qui s'y exerce.

Effet fondateur et goulot d'étranglement. Ce sont deux applications de la même formule à une seule génération de très petit effectif. Lorsqu'une population nouvelle est fondée par N₀ individus prélevés dans une population plus grande, ses fréquences alléliques s'écartent de celles de la population source d'un écart type √(pq / 2N₀), et les allèles rares y ont une forte probabilité d'être absents : la population fondatrice ne possède pas tous les allèles de la population d'origine. La dérive agit ensuite sur ce petit effectif et élimine rapidement une partie des allèles restants.

3.6 L'appariement non aléatoire

Le modèle exige que le génotype d'un individu ne modifie ni ses chances de s'unir, ni le génotype de son partenaire. Cette condition est violée dès que les unions dépendent du phénotype ou de la parenté : choix du partenaire en fonction du phénotype, accès inégal des mâles aux femelles, unions préférentielles entre individus géographiquement proches, unions entre apparentés, autofécondation. La formulation quantitative en est donnée en 3.1 : les fréquences génotypiques s'écrivent p² + Fpq, 2pq(1 - F), q² + Fpq, avec F > 0 pour l'homogamie et la consanguinité, F < 0 pour l'hétérogamie et les mécanismes d'évitement de la consanguinité (dispersion des jeunes, reconnaissance des apparentés, systèmes d'auto-incompatibilité chez les plantes à fleurs).

Deux précisions sur la portée de cette violation. D'une part, l'appariement non aléatoire ne modifie pas les fréquences alléliques : à lui seul, il ne fait pas évoluer la population. D'autre part, il n'agit que sur les gènes qui gouvernent le caractère servant au choix du partenaire, et sur tout le génome dans le seul cas de la parenté. Un F non nul sur un gène quelconque, sans rapport avec un caractère de reconnaissance, désigne donc la consanguinité ou la subdivision, non l'homogamie.

3.7 Synthèse : quelle force, quel effet, quelle observation

Les forces en présence ne laissent pas la même trace. Les distinguer suppose de savoir laquelle déplace les fréquences alléliques, laquelle défait l'appariement au hasard des allèles, et par quelle observation chacune se détecte.

Force	Déplace p ?	Défait l'appariement au hasard des allèles ?	Paramètre	Observation qui la révèle
Appariement non aléatoire, consanguinité	Non	Oui, déficit d'hétérozygotes (F > 0) ; excès si évitement (F < 0)	F	Même F sur tous les gènes ; généalogies ; mode de reproduction de l'espèce
Subdivision de l'échantillon (effet Wahlund)	Non	Oui, déficit d'hétérozygotes, F = Var(p) / p̄q̄	Var(p)	Test refait séparément sur chaque site, chaque date, chaque classe d'âge
Sélection naturelle	Oui, de façon dirigée	Oui, si elle agit entre le zygote et le stade recensé	w, s	Comparaison de deux stades de développement ; suivi de p sur plusieurs générations ; F propre au gène étudié
Distorsion de la transmission violation de la ségrégation mendélienne	Oui, de façon dirigée	Seulement si elle est propre à un sexe : les gamètes mâles et femelles n'ont plus la même fréquence allélique, et la descendance présente un excès d'hétérozygotes égal à (p_mâle - p_femelle)² / 2. Si elle s'exerce également dans les deux sexes, non	k	Dénombrement de la descendance d'hétérozygotes (croisement test) ; suivi de p sur plusieurs générations
Mutation	Oui, très lentement	Non, effet négligeable	μ, ν	Indétectable en une génération ; se mesure par l'équilibre mutation-sélection sur la fréquence d'un allèle délétère
Migration	Oui, vers la population source	Transitoirement, lors du mélange	m	Comparaison des fréquences alléliques de populations voisines ; identification de migrants
Dérive génétique	Oui, au hasard	Non : les unions restent au hasard et les proportions du modèle sont rétablies à chaque génération sur le nouveau p. La perte d'hétérozygotie porte sur l'hétérozygotie attendue, qui décroît d'une fraction 1/2N par génération	N	Variance des fréquences alléliques entre générations ou entre populations comparables ; décroissance de l'hétérozygotie attendue ; estimation de l'effectif efficace

Un test du χ² sur une seule génération ne renseigne que sur la colonne « appariement » : il détecte l'appariement non aléatoire, la subdivision, la sélection agissant avant le recensement, et la distorsion de la transmission lorsqu'elle est propre à un sexe. Il est aveugle à toute force qui déplace p sans défaire l'appariement, parce que les effectifs théoriques sont calculés sur les fréquences alléliques de l'échantillon lui-même : mutation, migration régulière, dérive génétique et distorsion s'exerçant également dans les deux sexes y échappent entièrement. Caractériser une force qui déplace p exige de suivre p : d'une génération à l'autre, d'un stade de développement à l'autre, ou d'une population à l'autre.

Deux limites du modèle utilisé ici. Il porte sur un gène autosomique à deux allèles. Pour un gène porté par le chromosome X, les mâles étant hémizygotes, les proportions attendues diffèrent entre les deux sexes et l'équilibre n'est atteint qu'asymptotiquement, en plusieurs générations : les effectifs doivent alors être traités sexe par sexe. Pour un gène à n allèles, les proportions attendues sont les termes du développement de (p₁ + p₂ + ... + p_n)², soit p_i² pour chaque homozygote et 2p_ip_j pour chaque hétérozygote, et le test porte sur n(n + 1)/2 classes pour n(n - 1)/2 degrés de liberté.